近日，禮來（Eli Lilly and Company）發布了旗下兩款新型在研減重療法orforglipron和retatrutide的最新2期臨床試驗結果，引發了業界的廣泛關注。它們有望為肥胖患者提供更加經濟、有效的減重替代方案。在今天的文章中，藥明康德內容團隊將結合公開資料為讀者介紹新一代減重藥物的最新進展，并進一步探討它們將如何改變我們對肥胖治療的現有認知。

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降糖&減重雙合一，GLP-1受體激動劑的神奇之處在哪里？

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種肽類激素，主要由3個組織分泌產生：腸道L細胞、胰腺α細胞和中樞神經系統。當我們進食后血糖水平開始上升，GLP-1便會刺激身體產生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機體的血糖水平——這對于糖尿病的治療和管理十分關鍵。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動、增加飽腹感、減少食欲，從而達到減肥的目的。

天然GLP-1分子的半衰期非常短，大約只有幾分鐘，幾乎不具有成藥性。為了讓GLP-1能在臨床上發揮治療作用，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內模擬GLP-1的作用（即GLP-1受體激動劑，GLP-1RA），這些分子的半衰期更長、化學結構更加穩定，成藥性更高。目前，GLP-1RA在糖尿病以外領域的應用和潛在價值已成為研究熱點，其中最備受關注的應用便是減重。

GLP-1RA模擬了GLP-1的作用，可以幫助肥胖癥患者減肥。第一個成功獲批上市的GLP-1受體激動劑是阿斯利康的exantide，它于2005年獲得了美國FDA的批準用于治療2型糖尿病。鑒于這類藥物在減輕體重、減少糖化血紅蛋白（HbA1c）方面的優勢和良好的安全性，業界加大了對GLP-1受體激動劑的研發投入，越來越多的GLP-1受體激動劑被研制出來。此外，研究人員也開始關注GLP-1RA作為減重療法的有效性和安全性。

其中，司美格魯肽的獲批上市是一個里程碑式進展，諾和諾德公司在季報中曾指出，此前上市的減肥藥大多只能將體重減少5%左右，與減肥手術的效果相比仍然有很大的差距。而在3期臨床試驗中，司美格魯肽將肥胖患者的體重降低了約15%，顯著超過了對照組的2.4%。

從單靶點到多靶點，多靶點受體激動劑問世

研究人員嘗試了不同策略來進一步提高GLP-1RA的療效，包括增加用藥劑量，但隨之而來的劑量相關性不良反應削弱了這一方案的可行性，并且增加劑量并不一定能夠改善所有GLP-1RA的治療效果。當前的新興療法之一是開發GIP（葡萄糖依賴性胰島素多肽）/GLP-1雙受體激動劑，甚至是更多靶點的多重受體激動劑。由于食物攝入和體重的調節涉及多種信號傳導途徑。同時靶向多個受體，可以對這些途徑產生更全面的協同作用，從而可能帶來更好的臨床結果。

多靶點激動劑的關鍵優勢之一是它們能夠整合不同激素的協同作用，譬如禮來公司研發的tirzepatide便是一種針對GLP-1和GIP受體的雙重激動劑。GLP-1可以促進飽腹感和減少食物攝入，而GIP可促進胰島素分泌以響應營養攝入，從而改善血糖控制和減重。

Tirzepatide曾在2022年5月獲得美國FDA的批準（商品名：Mounjaro），用于與控制飲食和鍛煉聯用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前該藥物針對肥胖癥或超重、且患有2型糖尿病患者的適應癥正處于3期臨床開發階段。最新的研究數據顯示，使用10 mg與15 mg tirzepatide的患者隊列平均體重分別減少了13.4%和15.7%，安慰劑組成員的體重平均僅減少3.3%。此外，分別有81.6%與86.4%使用10 mg與15 mg tirzepatide治療的患者至少達成5%的體重下降，此數值在安慰劑組僅為30.5%。

最近，禮來公司又推出了一種三靶點藥物——retatrutide，可以同時激活人體內的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。臨床試驗結果表明，在試驗中所使用的最高劑量下，受試者在11個月的治療期間平均體重減輕了24.2%，目前獲批的藥物在相似的時間段內通常只能造成大約15-20%的體重減輕。此外，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的應答率有望使其在更廣泛的患者群體中發揮作用。Retatrutide的獨特作用機制或許正是它驚人療效的秘訣所在——它可以同時與控制食欲的三種激素受體相互作用，現有藥物通常只與一兩個受體相互作用。這種“三合一”的作用方式使retatrutide能夠通過GLP-1受體誘導釋放葡萄糖依賴性胰島素，并且通過GIP受體加強這一效應，同時通過激活胰高血糖素受體增加能量消耗。

未來減重療法的發展方向

未來減重療法的發展方向將圍繞著給藥方式的改進、提高療效和安全性等方面推進。在以往，GLP-1類似物必須通過注射給藥，直到口服型司美格魯肽Rybelsus的獲批才打破這一局面，開發更為便捷和患者友好的給藥方法是當務之急。未來GLP-1RA給藥方式的演變將朝著提高患者的便利性、依從性和治療效果的方向發展。以orforglipron為例，該藥物的一個顯著優勢是它是一種非肽分子，這使得它更容易被制造和包裝成藥片。與同類作用機制的療法相比，這一特性還可能有助于提高其在患者中的可負擔性和可及性。

在療效方面，GLP-1RA的未來發展旨在進一步優化其治療效果并提高其安全性，這包括探索多靶點藥物的潛力。通過靶向多個受體并利用它們的互補作用，多靶點GLP-1RA有可能帶來更強大的血糖控制、減重效果和其他代謝益處。此外，多個靶點的作用方式還有望提升藥物在目標人群中的有效率：在retatrutide的臨床研究中，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的反應率有望使其在更廣泛的患者群體中發揮作用。

在安全性方面，當前GLP-1RA相關的不良事件主要包括胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉，這些副作用通常在高劑量下更常見。一些學者指出，服用GLP-RA的人如果停止服藥，可能會導致體重反彈。因此對藥物副作用的控制對于減重療法的長期效果來說至關重要。未來GLP-1RA藥物的開發旨在進一步提高其安全性和耐受性，以提高其在減重治療中的應用。

結語

總之，orforglipron和retatrutide是近年肥胖治療領域的重大進展，這些新型藥物相較于現有的減重治療方案具有諸多顯著優勢，包括療效提升、治療反應率增加以及更優的治療可及性，對肥胖癥治療的未來形勢產生了深遠的影響。為了全面評估這些藥物的安全性、有效性以及長期療效，我們亟需開展進一步的研究以及嚴格的監管審查。

最后，我們也應認識到，藥物只是輔助減重的手段，運動、控制飲食等健康的生活方式依舊是減肥的關鍵。雖然GLP-RA藥物的常見副作用主要為胃腸道不良反應，但在極少數情況下，這些藥物與胰腺炎以及甲狀腺腫瘤等更為嚴重的不良事件的發生相關。因此，我們應該將藥物作為輔助手段，而不是完全依賴藥物來解決肥胖問題。

本文來源：藥明康德，原文標題：《未來減重療法可能長這樣...》

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